Úvod do problematiky

V případě generalizovaného karcinomu močového měchýře uvádí Modrá kniha ČOS jako standardní postup paliativní systémovou chemoterapii s preferovaným režimem DDP/gemcitabin a ddMVAC dle celkového stavu pacienta a v úvahu přichází i možnost též zvážit imunoterapii checkpoint inhibitory a s ohledem na úhradové podmínky by do I. linie přicházela možnost při nevhodnosti cisplatiny indikovat atezolizumab a pembrolizumab, případně pak do II. linie po selhání léčby na bázi platiny atezolizumab, pembrolizumab a také nivolumab, případně se nabízí v rámci I. linie i udržovací léčba s avelumabem u pacientů, kteří jsou bez progrese po chemoterapii na bázi platiny (1).

Pembrolizumab je molekula cílené imunomodulační imunoterapie – monoklonální protilátka, humanizovaná, inhibitor kontrolních (tzv. checkpoint) bodů, resp. receptorů imunitní tolerance, cílená proti antigenu PD-1 (Programmed Cell Death-1 receptor) na povrchu T-lymfocytů. Vazba na PD-1 receptor (anti-PD-1) blokuje interakci s ligandy PD-L1 a PD-L2, inhibuje tak původní inhibici protinádorové imunity a navozuje tedy její reaktivaci. Reaktivace protinádorové imunitní odpovědi může navodit poruchu tolerance vůči zdravým tkáním a autoimunitní reakce a postižení (2).

Ve studii KEYNOTE-045 prokázal pembrolizumab účinnost a bezpečnost u pacientů s pokročilým uroteliálním karcinomem recidivujícím nebo progredujícím po chemoterapii založené na platině. Byl podáván v dávce 200 mg q3w oproti skupině léčené chemoterapií dle volby lékaře (paclitaxel, docetaxel, vinflunin). Ve skupině s pembrolizumabem byl medián celkového přežití delší (10,3 vs. 7,4 měsíce, p = 0,002) při menším výskytu nežádoucích účinků (60,9 % vs. 90,2 %, tíže 3–5 pak 15 % vs. 49,4 %) (3).

Případ pacienta KK

Počátkem 11/2021 se pro výsledky opakovaného CT přešetření a rozvahu o následném postupu dostavil 80-letý pacient s mírně pomalejším psychomotorickým tempem a zadrháváním při řeči po CMP v minulosti, ale plně orientovaný, mobilní, soběstačný, s chronickou žilní insuficiencí s mírnými otoky DK, v poměrně dobrém stavu hodnotitelném jako 1 dle ECOG/WHO. Byl spokojený, že ukončil opakovanou chemoterapii před pěti měsíci, daří se mu celkem přiměřeně věku, občasně má pobolívání zad a nechutenství na maso, jinak žije poklidný život s manželkou, která přišla o oba rodiče v průběhu nacistické okupace, a jsou si oporou.

Z anamnézy

Bez zjevné rodinné onkologické zátěže, bývalý kuřák ve věku 20–50 let (20 cigaret za den), bez alergií, medikace bohatá pro komorbidity (Omeprazol, Purinol, Moxostad, Fokusin, Stacyl, Detralex, Kapidin, Telmisartan, Liskantin, Betaloc, Glukophage). Komorbidity: Intracerebrální krvácení vlevo se smíšenou afasií, lehkou prav. hemiparesou v.s. na podkladě amyloidové angiopatie a akcelerace hypertenze v roce 2013; Arteriální hypertenze; Diabetes mellitus 2. typu; Esenciální třes rukou od mládí; Gastroezofageální reflux; Chronická žilní insuficience; Hyperplazie prostaty.

Nynější onemocnění

V 9/2019 provedena TURT močového měchýře s nálezem uroteliálního karcinomu (pT1 a pTiS, G3, st. I), viz také obrázek č. 1, s následným doplněním intravezikální chemoterapie s epirubicinem (nedostupnost BCG vakcíny) v 12/2019–10/2020.

V 1/2021 provedena reTUTR s verifikací high-grade uroteliálního karcinomu s metastatickým postižením retroperitoneálních uzlin dle CT (T3 N0 M1a , st. IV). V 3-6/2021 podána 4x paliativní chemoterapie cisDDP/ Gemcitabin s redukcí a vynecháváním dávek gemcitabinu v den 15 pro trombocytopénie a leukopénie. Dle CT přešetření dosaženo remise v retroperitoneu, ale s rozvojem nové léze (lymfadenopatie) v pánvi, stěna měchýře stacionární. S ohledem na horší toleranci si pacient žádné pokračování v onkologické léčbě nepřál. V 8/2021 potvrzena progrese velikosti uzlin pánve (až 58 × 30 mm), pacient si léčbu stále nepřál. Nyní v 11/2021 dle CT přešetření patrna další progrese v pánvi a nově vícečetné plicní metastázy oboustranně, infiltrace stěny močového měchýře stacionární.

Prognostické uvědomění pacienta

Nepříznivost průběhu a závažnost nemoci si uvědomuje, s vědomím dosavadního průběhu by si ale žádnou další chemoterapii nepřál, rád by zůstal živ co nejdéle, ale s dobrou kvalitou života s ohledem na manželku, jinak se léčbě onkologické nebrání, bude-li doporučena a nezhorší jeho stav.

Rozvaha

Přes věk a komorbidity je pacient v dobrém celkovém stavu, prakticky záhy po hůře tolerované I. linii chemoterapie s cisDDP/Gem dochází dále k progresi v pánvi a nově diseminaci do plic. S ohledem na výše uvedené a neodmítavý postoj pacienta přichází v úvahu imunoterapie (pembrolizumab).

Průběh

Pacient splnil indikační a úhradová kriteria k zahájení léčby pembrolizumabem. K aktuálnímu období v 6/2022 bylo od 12/2021 (léčba 7 měsíců) podáno zatím celkem 10 aplikací pembrolizumabu 200 mg /250 ml FR/ 30 minut i.v., bez potřeby premedikace.

Klinický stav: setrvale stabilní, bez zhoršení, bez změny fyzikálního nálezu, stav WHO/ECOG 1.

Medikace: chronicky zavedená, bez změn.

Laboratoř: krevní obraz a biochemie bez signifikantních abnormalit a změn oproti vstupním hodnotám,

TSH: přechodně mírná elevace nad normu v měsíc +4 s opět normalizací a indikací k observaci z konzultace endokrinologem.

CT zobrazení 2/2022 (měsíc +3 léčby), viz obr. č. 2: Došlo k progresi počtu i velikosti vícečetných plicních ložisek v mediastinu se objevily nově zvětšené uzliny, nález na močovém měchýři je stacionární, mírně se zvětšil nekrotický paket uzlin v pánvi. Při hodnocení dle kriterií iRECIST je nález hodnocen jako iUPD čili s podezřením na tzv. pseudoprogresi.

CT zobrazení 4/2022 (měsíc +5 léčby): Na časném kontrolním CT je sice patrna další progrese velikosti nekrotické uzlinové metastázy, ale jen o 4 mm. Ostatní léze jsou stacionární či spíše menší (např. plicní metastázy). V případě stěny močového měchýře je srovnání limitováno odlišnou náplní, nicméně bez podezření na evidentní progresi. Nález lze nadále dle kriterií iRECIST hodnotit jako iUPD s nutností další kontroly s odstupem 4–8 týdnů.

CT zobrazení 6/2022 (měsíc +7 léčby), viz obr. č. 3: Na dalším kontrolním CT jsou plicní metastázy výrazně zmenšeny, některé nejsou patrné, došlo také k další regresi velikosti uzlin mediastina, trvá zesílení stěny močového měchýře. V pánvi se pouze mírně zvětšil centrálně nekrotický paket uzlin. Nález odpovídá dle kriterií iRECIST stabilnímu onemocnění.

Diskuze a závěry

U pacienta vyššího věku s komorbiditami, ale s plnou soběstačností, byla zahájena imunoterapie v rámci 2. linie léčby uroteliálního metastatického karcinomu močového měchýře, který prakticky progredoval v oblasti pánevních uzlin již v době ukončeného 4. cyklu chemoterapie 1. linie, kterou nebylo možné pro toxicity podávat v plném dávkování, a kterou pacient subjektivně špatně toleroval. U pacienta v době imunoterapie 7 měsíců nedošlo k rozvoji žádné zásadní komplikace, nedošlo ke zhoršení kvality jeho života, což považoval za poměrně zásadní potřebu v nadřazenosti k přání zůstat živ co nejdéle.

Je nutné upozornit na možnosti pseudoprogrese malignity při imunoterapii a význam pečlivého vyhodnocení nálezů radiologa s klinikem. Důležitým momentem bude pro našeho pacienta následné CT přešetření k ověření dalšího vývoje, kdy při heterogenitě malignity může trvat léčebná odpověď v podobě regrese plicních metastáz, ale v pánvi může dále dojít k dalšímu nárůstu paketu uzlin s již naplněním kriterií potvrzené progrese s nutností ukončení imunoterapie.

Závěrem lze konstatovat, že terapie s pembrolizumabem byla u našeho křehkého pacienta velmi dobře tolerována, průběh a výsledky nejsou v rozporu s výstupy studie KEYNOTE-045 (3), byla navozena kontrola nad nemocí trvající nyní déle než kontrola při chemoterapii 1. linie, která byla současně doprovázena významnou toxicitou. Věk není kontraindikací léčby a vždy je nutné respektovat přání pacienta při zvažování jakékoliv léčby, dvojnásob to pak platí o té s paliativním záměrem.

Literatura

1. Büchler T, Čapoun O, Fínek J, et al. Zhoubný novotvar močového měchýře (C67). In: Igor Kiss (ed.). Modrá kniha České onkologické společnosti. 28. vyd. Brno, Masarykův onkologický ústav 2022.
2. Vokurka S, Hugo J. Moderní molekuly v onkologii. 1. vydání. Maxdorf, Praha 2019, počet stran 293, ISBN:978-80-7345-608-5.
3. Bellmunt J, de Wit R, Vaughn DJ, Fradet Y, et al. KEYNOTE-045 Investigators. Pembrolizumab as Second-Line Therapy for Advanced Urothelial Carcinoma. N Engl J Med. 2017 Mar 16;376(11):1015-1026.

Kontakt: prof. MUDr. Samuel Vokurka, Ph.D. | Onkologická a radioterapeutická klinika FN Plzeň | e-mail: vokurka@fnplzen.cz

Copyright © 2022 Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USA a přidružené společnosti. Všechna práva vyhrazena. Merck Sharp & Dohme s.r.o., Na Valentince 3336/4, 150 00 Praha 5, Česká republika, IČ:028462564
Tel.: +420 277 050 000, e-mail: dpoc_czechslovak@merck.com, www.msd.cz 
ZIP KEYTRUDA k nahlédnutí zde.
CZ-KEY-00854 (1.0), červenec 2022