Kazuistiky
26.5.2022
Dlouhodobé přežití pacienta po léčbě pembrolizumabem pro pokročilý maligní melanom

1 doc. MUDr. Radek Lakomý, Ph.D. | 1 doc. MUDr. Alexandr Poprach, Ph.D. | 2 MUDr. Renata Koukalová

1 Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav a LF MU, Brno
2 Oddělení nukleární medicíny, Masarykův onkologický ústav a LF MU, Brno

Úvod

Moderní imunoterapie s checkpoint inhibitory a cílená léčba s BRAF a MEK inhibitory jsou dnes základní
léčebné modality u pokročilého maligního melanomu. S postupujícím časem od zahájení registračních
studií se centrem pozornosti stává pravděpodobnost dlouhodobého přežití (OS – overall survival) léčených pacientů. U cílené léčby máme k dispozici 5letá data OS a ještě zralejší jsou v případě imunoterapie. Na ASCO 2021 byla prezentována 6,5letá data OS ze studie CheckMate 067 (ipilimumab + nivolumab nebo nivolumab vs. ipilimumab) a na SMR 2021 zatím nejdelší 7letá data OS ze studie Keynote 006 a navazující studie Keynote 587 (pembrolizumab vs. ipilimumab). Dle těchto studií byl 7letý OS ve skupině s pembrolizumabem 37,8 % a ipilimumabem 25,3 %.

Účinnost pembrolizumabu byla lepší bez ohledu na BRAF mutaci, předléčenost BRAF inhibitory nebo přítomnost negativních prognostických faktorů (elevace LDH, velká nádorová masa, postižení CNS).
Délka léčby ve studii Keynote 006 byla na rozdíl od jiných studií omezena na 2 roky, s možností opětovné léčby pembrolizumabem v případě relapsu až po dobu 1 roku. I když počet pacientů s opakovanou léčbou nebyl veliký (16 pacientů), výsledky účinnosti jsou povzbudivé (počet odpovědí 56,3 %, kontrola onemocnění 87,5 %) a mohou být vodítkem pro řešení podobných situací v reálné praxi. V následující části bude prezentována kazuistika pacienta, která ve shodně s klinickými studiemi potvrzuje dlouhodobou účinnost pembrolizumabu.

Kazuistika

53letý pacient s anamnézou ICHS, diabetem 2. typu na dietě a léčenou hyperlipidemií byl odeslán na naši melanomovou komisi v lednu 2013 pro diseminovaný maligní melanom – metastáza uzliny pravého nadklíčku a jater, velmi suspektní postižení plic. Od února do června 2013 byla aplikována 1. linie systémové paliativní chemoterapie v režimu CVD (cisplatina, vinblastin, dakarbazin), s dobrou tolerancí a výborným efektem. Bylo dosaženo kompletní remise v oblasti jater i plic a téměř kompletní remise uzliny pravého nadklíčku. Počátkem srpna 2013 proběhla exstirpace reziduální patologické uzliny, histologicky byla v lymfatické uzlině prokázána fokálně nekrotická intrakapsulární metastáza maligního melanomu, poté byl pacient sledován. Na konci října 2013 dochází ke kolapsovému stavu, s poruchou hybnosti pravostranných končetin. Příčinou stavu byla solitární prokrvácená mozková metastáza vlevo parietálně, byla indikována radikální operace, poté opět sledování. Po roce, v říjnu 2014, dochází k dalšímu relapsu onemocnění. Na PET/CT se objevují metastázy v podkoží pravého ramene a v levé plíci, MR mozku byla bez známek recidivy. Bylo doplněno vyšetření stavu mutace onkogenu BRAF, mutace nebyla prokázána. Vzhledem k dobrému klinickému stavu při splnění všech kritérií úhrady byl indikován ipilimumab, aplikace celé léčby (4 cykly) do ledna 2015 proběhla bez vedlejších účinků, s efektem stabilizace onemocnění. V dubnu 2015 však byla dle PET/CT opět zjištěna progrese onemocnění s postižením uzlin mediastina, obou plicních hilů, na krku vpravo, objevuje se nové ložisko v játrech a dle MR mozku i nová solitární metastáza okcipitálně vlevo, klinicky zcela asymptomatická. Vzhledem ke klinicky dobrému stavu byl indikován další neurochirurgický výkon, solitární mozková metastáza byla v květnu 2015 radikálně odstraněna. Pacientovi byla následně ve 3. linii léčby nabídnuta možnost imunoterapie s pembrolizumabem v rámci specifického léčebného programu, splňoval všechna kritéria, souhlasil, léčba byla zahájena počátkem července 2015 (obrázek 1). Dle přešetření PET/CT v říjnu 2015 byla prokázána smíšená odpověď na léčbu: některé metastázy vymizely (krk, játra), některé snížily svou metabolickou aktivitu (podkoží ramene), nález v oblasti mediastina a hilů naopak progredoval a nově se objevila počínající diseminace do plic, zcela asymptomatická. V léčbě bylo pokračováno, dle další kontroly v lednu 2016 byl obraz uzlinových metastáz stacionární až s velmi mírnou regresí. V dubnu 2016 PET/CT zobrazuje další částečnou regresi patologických nálezů v mediastinu a plicních hilech, plnou regresi v uzlinách v levém nadklíčku, v podkoží pravého ramene a v jaterním hilu, nová ložiska nebyla patrná. V červenci 2016 na PET/CT se nově objevují patologicky aktivní uzliny v levém nadklíčku, ale především vysoce aktivní infiltráty a ložiska v plicích s převahou v dolních polích, jejich etiologie byla nejasná – MTS při základním onemocnění, sarkoidóza, pneumonitida (obrázek 2 a 3). Pacient nepozoroval zásadní změnu v klinickém stavu, nestěžoval si na dechové potíže nebo kašel. Klinicky byl ale lehce námahově dušný, s klidovou saturací O2 – 92 % na pulzním oxymetru. Léčba byla přerušena a bylo zahájeno došetřování možné etiologie plicní infiltrace. Byly provedeny odběry na sérovou hladinu angiotenzin konvertujícího enzymu (SACE), na atypické pneumonie, byl proveden mikrobiologický screening a bronchoskopie s bronchoalveolární laváží (BAL). Stav byl pracovně veden jako pneumonitida 2. stupně. Po provedených odběrech byla zahájena imunosupresivní léčba s prednisonem p.o. v dávce 1 mg/kg/den. Dle kontroly za týden došlo na RTG plic k částečné regresi infiltrace vpravo i vlevo bazálně, pacient byl zlepšen, klinicky zcela bez potíží, saturace O2 na pulzním oxymetru stoupla na hodnotu 96 %. Dle výsledků z provedené bronchoskopie nebyly zjištěny známky nádoru, jen mírné známky zánětu. BAL vyšetření neprokázalo žádnou zásadní patologii (negativní mikrobiologie, včetně vyšetření na mykobakteria, kvasinky, plísně, legionely, galaktomanan, glukan, PCR na pneumocystu, dif. rozpočet), hladina SACE byla také v normě (nebyl léčen ACE inhibitory). Histologickou verifikaci z biopsie patologických uzlin či plicních infiltrátů jsme neindikovali, pacient byl již asymptomatický a nález na zobrazovacích metodách při kortikoterapii rychle ustupoval, kortikoidy byly postupně během dvou měsíců vysazovány. Na kontrolním CT vyšetření plic na konci srpna byla popsána výrazná regrese patologických uzlin v mediastinu, uzlin v levém nadklíčku a vymizení plicních infiltrátů oboustranně. V polovině září 2016 se po domluvě s pacientem vracíme k léčbě s pembrolizumabem, po dvou aplikacích ale dochází dle kontrolního RTG plic na konci října k opětovnému vzniku plicních infiltrátů oboustranně, opět klesá saturace O2 na 91 % a vrací se i námahová dušnost, bez kašle, bez teplot, bez zjevného infektu. Léčba pembrolizumabem byla definitivně ukončena a byla opět zahájena kortikoterapie s prednisonem 1 mg/kg/den pro obraz pneumonitidy 2. stupně, opět s výborným efektem, s regresí jak klinických potíží, tak i nálezů na zobrazovacích metodách. PET/CT vyšetření v prosinci 2016 prokázalo výraznou metabolickou regresi plicních infiltrátů, uzlin v mediastinu a levém nadklíčku, bez aktivity v jiných lokalitách (obrázek 4 a 5). Pacient je dále sledován bez známek relapsu onemocnění, poslední PET/CT s obrazem kompletní remise bylo provedeno v 6/2019 (obrázek 6), poslední klinická kontrola v 2/2022.

OBR 1 PET scan před započetím léčby, postižení mediastina, nadklíčku a jater
OBR 2 PET scan po 1 roce léčby – červenec 2016, obraz pneumonitidy, regrese metastázy nadklíčku vpravo a jater
OBR 3 Fúze PET a CT – červenec 2016, pneumonitida
OBR 4 PET scan s regresí pneumonitidy i metastáz v prosinci 2016
OBR 5 Fúze PET a CT – prosinec 2016, pneumonitida v regresi
OBR 6 Poslední PET scan v červnu 2019, trvá kompletní remise melanomu, bez známek pneumonitidy

Závěr

Pembrolizumab dnes patří k základním lékům z oblasti moderní imunoterapie. O jeho vysoké účinnosti u pokročilého melanomu svědčí analýzy z dlouhodobého sledování studie Keynote 006. Výše uvedená kazuistika našeho pacienta je toho důkazem. I když jsme museli léčbu pembrolizumabem předčasně ukončit pro recidivující pneumonitidu 2. stupně, její efekt trvá dosud, téměř 7 roků od jejího zahájení. Zvládnutí imunitně podmíněných vedlejších účinků je samozřejmě nezbytné pro celkový úspěch onkologické léčby.

Literatura

1. Robert C, Grob JJ, Stroyakovskiy D, et al. Five-Year Outcomes with Dabrafenib plus Trametinib in Metastatic Melanoma. N Engl J Med. 2019 Aug 15;381(7):626- 636.
2. Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Long-Term Outcomes With Nivolumab Plus Ipilimumab or Nivolumab Alone Versus Ipilimumab in Patients With Advanced Melanoma. J Clin Oncol. 2022 Jan 10;40(2):127-137.
3. Hamid O, Robert C, Daud A, et al. Five-year survival outcomes for patients with advanced melanoma treated with pembrolizumab in KEYNOTE-001. Ann Oncol. 2019 Apr 1;30(4):582-588.
4. Robert C, Ribas A, Schachter J, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma (KEYNOTE-006): post-hoc 5-year results from an open-la- bel, multicentre, randomised, controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2019 Sep;20(9):1239-1251.
5. Zaremba A, Eggermont AMM, Robert C, et al. The concepts of rechallenge and retreatment with immune checkpoint blockade in melanoma patients. Eur J Cancer. 2021 Sep;155:268-280.

Kontakt: doc. MUDr. Radek Lakomý, Ph.D. | Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav a LF MU | Žlutý kopec 7, 656 53 Brno | e-mail: lakomy@mou.cz

© Copyright Merck Sharp & Dohme s.r.o., 2022. Všechna práva vyhrazena. Merck Sharp & Dohme s.r.o., Na Valentince 3336/4, 150 00 Praha 5, Česká republika, Tel.: +420 233 010 111, email: dpoc_czechslovak@merck.comwww.msd.cz 
ZIP KEYTRUDA k nahlédnutí zde.
CZ-KEY-00774 (1.0), datum přípravy – duben 2022

Edukace odborníků
KEYTRUDA®
Více informací o přípravku KEYTRUDA® najdete na našem webu www.keytruda.cz.