Článek byl publikován ve vydání Oncologická Revue. Zveřejněno se souhlasem časopisu Current Media.

Souhrn: S příchodem imunoterapie v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic došlo k prodloužení života velké části nemocných. Pokud organismus nemocného reaguje na léčebné impulsy a podaří se probudit protinádorovou imunitu, je to úspěch. V praxi jsme ale svědkem situací, kdy se to přes veškerou snahu nedaří podle našich plánů a nemocný neprofituje z této léčby. Stále existuje mnoho otázek, proč tomu tak je. Jednou z teorií, proč určitá skupina pacientů má z léčby prospěch, a jiná nikoli, je složení střevního mikrobiomu. Naše kazuistika dokládá krásnou léčebnou odpověď u nemocné s adenokarcinomem, která podstoupila fekální transplantaci. A po roce od diagnózy začínáme být optimisty.
Klíčová slova: NSCLC, fekální transplantace, pembrolizumab

Úvod – imunoterapie a postavení pembrolizumabu v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic

Na základě poznání vztahů a interakcí mezi buňkami imunitního systému a nádorovými buňkami došlo u zhoubných nádorů k vývoji nové éry léčiv, imunoterapii. Ta prokázala svoji úspěšnost i u bronchogenního karcinomu a dnes je již standardní léčebnou modalitou pro nemocné s nemalobuněčným karcinomem plic (non‑small cell lung cancer, NSCLC).

V klinické praxi jsou využívány léky ze skupiny tzv. checkpoint inhibitorů, a jedním z nich je pembrolizumab. Jde o humanizovanou monoklonální protilátku proti receptoru programované buněčné smrti (programmed cell death‑1, PD‑1), který je negativním regulátorem aktivity T lymfocytů. Zabránění signalizace mezi PD‑1 a jeho ligandem (programmed cell death‑ligand 1, PD‑L1) má za následek zlepšení T buněčné odpovědi proti nádorovým buňkám.

V současné době je v České republice pembrolizumab indikován v léčbě pacientů s metastazujícím NSCLC. Podle výše exprese PD‑L1 a při zvážení dalších faktorů lze tento lék podat buď formou monoterapie, nebo v kombinaci s chemoterapií. Samozřejmě nemocní musí splnit i další indikační kritéria, např. výborný výkonnostní stav (performance status, PS) podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) – ECOG PS 0–1, absence závažných aktivních autoimunit, absence intersticiálního postižení plic, nemocní nesmějí užívat dávky kortikosteroidů vyšší, než stanovuje indikační mez, nesmějí mít symptomatické a nezaléčené mozkové metastázy a další.

Úloha střevního mikrobiomu a fekální transplantace

Výsledky preklinických a klinických studií ukazují, že jedním k faktorů, který může ovlivnit účinnost imunoterapie, je složení střevní mikroflóry, mikrobiomu. Správné složení a zastoupení vhodných bakterií podpoří imunitní odpověď, čehož lze docílit u nemocných fekální transplantací. Tato metoda je zatím v experimentální fázi, nicméně výsledky jsou slibné, jak dokazuje i naše kazuistika.

Popis případu

V srpnu 2022 se na naši Kliniku pneumologie dostavila 67letá žena s následující epikrízou: V červenci byla hospitalizována na neurologii pro rozvoj levostranné hemiparézy a zpomalené psychomotorické tempo. Původně bylo pomýšleno u dosud zdravé ženy na rozvoj cévní mozkové příhody, a bylo tedy indikováno vyšetření mozku výpočetní tomografií (computed tomography, CT). Nicméně ve frontální oblasti bylo popsáno suspektní maligní ložisko s výraznějším perifokálním edémem (obr. 1). Nález byl ještě potvrzen na vyšetření magnetickou rezonancí (MR) (obr. 2). Na Neurochirurgické klinice FN Královské Vinohrady v Praze byla dne 18. 7. 2022 provedena metastazektomie ložiska, a jelikož celotělové CT vyšetření prokázalo suspektní primární tumor v horním laloku pravé plíce (obr. 3), byla pacientka odeslána k nám.

Anamnéza

Pacientka byla do 65 let aktivní kuřačka (do 10 cigaret/den), dosud vážněji nestonala, jen byla léčena lokálními kapkami s účinnou látkou latanoprost (Xaloptin) pro glaukom a byla po operaci katarakty. Jinou chronickou medikaci neužívala. Rodinná anamnéza je bez výrazných pozoruhodností.

Další doplněná vyšetření

Vzorek resekátu z metastázy mozku jsme nechali otestovat metodou sekvenování nové generace (next generation sequencing, NGS) na řídicí mutace, doplněné o expresi PD‑L1. Ještě jsme naplánovali vstupní vyšetření pozitronovou emisní tomografií (positron emis sion tomography, PET) / CT a pomalu začali snižovat dávky kortikosteroidů, které byly indikovány před operací a v perioperačním období.

Vyšetření PET/CT v srpnu 2022 prokázalo avidní tumor v horním laloku pravé plíce, stav po metastazektomii bez dalších ložisek a suspektní metastázu do levé nadledviny (obr. 4).

Subjektivně se neurologicky stav výrazně lepší, nemocná si jen občas nedokáže rychle vybavit informaci a je unavenější. Jinak ji nic netrápí, nehubne, jiné obtíže nemá.

Objektivně je pacientka s fyziologickým poslechovým nálezem, krevní obraz je kompenzovaný, normosaturovaná, bez dušnosti i při zátěži, neurologicky orientačně bez deficitu, jizva po metastazektomii je klidná (červenec 2022), zhojena per primam, výkonnostní stav ECOG PS 0.

Diagnóza

Počátkem září 2022 jsme měli kompletně všechny výsledky k dispozici a diagnóza zněla: adenokarcinom horního laloku pravé plíce, ipsilaterálních hilových uzlin, s generalizací do centrálního nervového systému (CNS) a suspektně do levé nadledviny, T2aN1M1c – stadium IVB. Řídicí mutace jsou negativní, exprese PD‑L1 je 30 %.

Léčba

Nemocné byla nabídnuta chemoimunoterapie ve složení carboplatina (AUC 5) + pemetrexed (500 mg/m²) s pembrolizumabem (200 mg každé 3 týdny). Nadále jsme deeskalovali koncentrace kortikosteroidů s cílem úplného vysazení před léčbou. Jelikož nemocná s rodinou byli aktivní a pátrali i po možnostech jiných, podpůrných metod k zajištění vyšší úspěšnosti léčby, rozhodli jsme se nabídnout nemocné možnost podstoupit fekální transplantaci.

Fekální transplantace a následná léčba první linie

V září 2022 pacientka podstoupila přenos dárcovských bakterií do svého střeva pomocí nazojejunální sondy. Vše proběhlo bez komplikací, a týden poté nemocná zahájila plánovanou léčbu.

Plánované 4 cykly chemoterapie se obešly bez výrazných toxicit a poté jsme pokračovali v „duální udržovací léčbě“ pembrolizumabem s pemetrexedem. Jelikož ale v průběhu jara 2023 začalo docházet u nemocné k nejasným otokům v obličeji, především v okolí očí, pemetrexed byl vysazen a doplnili jsme kontrolní MR mozku. Do měsíce došlo k ústupu obtíží, bez známek recidivy metastáz v oblasti CNS, a tak jsme pokračovali jen v imunoterapii, kterou jsme po 10. cyklu a vysazení pemetrexedu zvýšili na dávku 400 mg po 6 týdnech.

V únoru 2023 kontrolní CT prokázalo jasnou léčebnou odpověď v oblasti primárního tumoru, bez adenopatie, s negativním onkologickým nálezem na nadledvinách (obr. 5).

V srpnu 2023, necelý rok po zahájení systémové léčby, je nemocná ve výborné kondici, bez farmakoterapie (kromě očních kapek), nadále s ECOG PS 0, aktivní a ráda cestuje s rodinou. Z průběžných RTG kontrol nic nenasvědčuje relapsu (obr. 6) a věříme, že plánovaná restagingová vyšetření na podzim 2023 nás opět povzbudí.

Diskuse

Máme velkou radost, že léčba první linie (pembrolizumab s chemoterapií) se ukázala správnou volbou. Ještě větší úspěch je, že nemocná ji zvládá naprosto bez jakýchkoli toxicit (až na otoky měkkých tkání obličeje po pemetrexedu) a užívá si aktivního života. Vezmeme‑li v úvahu, že jde o paliativní léčebný postup, kdy vstupně byl neurologický deficit při generalizaci do CNS, a k dnešnímu dni je nemocná plně bez obtíží, radost se násobí.

Velkou otázkou pro nás samozřejmě je, zda úspěchu napomohla fekální transplantace, či je to dílo náhody. To se asi nedozvíme.

Každopádně je jisté, že střevní mikrobio m je zásadní pro fungování lidského těla, ovlivňuje nejen metabolismus a trávení, ale také imunitní a další systémy. Složení lidského střevního mikrobio mu je v posledních letech předmětem zájmu řady vědeckých týmů po celém světě, čemuž napomáhá i rychlý rozvoj metod molekulární genetiky. Dysmikrobie (dysbalance) střevního mikrobio mu se podílí na rozvoji řady patologických stavů, jako jsou autoimunitní nemoci, nebo se může uplatňovat v procesu kancerogeneze. Výzkum v oblasti mikrobiomu v onkologii řeší vliv složení střevního mikrobio mu na účinnost terapie inhibitory kontrolních bodů imunitní reakce. A předběžně se ukazuje, že rozdíly v relativním zastoupení jednotlivých bakteriálních kmenů a celková diverzita mikrobio mu u pacientů léčených inhibitory kontrolních bodů souvisí s účinností této terapie.

Závěr

Imunoterapie je velkou a mocnou léčebnou zbraní v oblasti onkologie. Na základě výsledků studií máme jasné důkazy o její úspěšnosti, nicméně stále se nám nedaří získat výborné odpovědi u všech nemocných. Jsou skupiny nemocných, napříč různou výší exprese PD‑L1, kteří nereagují podle našich představ.

Kazuistika z našeho pracoviště je z té kategorie úspěšnějších. Samozřejmě, nemocná je na léčbě teprve jeden rok a zatím je ještě brzy říkat, jak moc jsme úspěšní. Každopádně snaha ovlivnit střevní mikrobiom u ní zafungovala a přejeme si, aby k nám nemocná chodila dlouhé roky v dobré kondici. To je vždy ta nejlepší odměna i pro zdravotníky.

Tato práce byla podpořena výzkumným programem Univerzity Karlovy Cooperatio 34  – Internal Disciplines.

Literatura

1. Křížová Ľ, Benešová I, Petruželka L, et al. Fekální mikrobiální transplantace – nová možnost ovlivnění výsledků terapie onkologických pacientů. Klin Onkol 2022;35:436–440.
2. Lu M, Su Y. Immunotherapy in non‑small cell lung cancer: The past, the present, and the future. Thorac Cancer 2019;10:585–586.
3. Raju S, Joseph R, Sehgal S. Review of checkpoint immunotherapy for the management of non‑small cell lung cancer. Immunotargets Ther 2018;7:63–75.
4. Wirsdörfer F, de Leve S, Jendrossek V. Combining radiotherapy and immunotherapy in lung cancer: Can we expect limitations due to altered normal tissue toxicity? Int J Mol Sci 2018;20:24.
5. Zhang J, Wu K, Shi C, Li G. Cancer immunotherapy: Fecal microbiota transplantation brings light. Curr Treat Options Oncol 2022;23:1777–1792.

CZ-LAM-00006 (1.0), datum schválení: listopad 2023